Hacia 1850, cuando los múltiples intentos por derrocar al Gobernador de Buenos Aires, Juan Manuel de Rosas, a la sazón Encargado de las Relaciones Exteriores de la Confederación Argentina y virtual jefe de Estado Nacional, habían fracasado, todo hacia prefigurar que continuaría en el poder por otros tantos lustros y sin riesgo a la vista de ser desplazado. Sin embargo, cuando menos y de quien menos se esperaba se produjo lo que fue el principio del fin: el llamado “Pronunciamiento de Urquiza”. El Gobernador de Entre Ríos, Justo José de Urquiza, era un federal viejo aliado del Restaurador de las leyes, que decidió enviar una circular al resto de las provincias reasumiendo las relaciones exteriores de la suya e instándolas a aceptar la renuncia del hombre fuerte de Buenos Aires. Así, el 1 de mayo de 1851, anunció formalmente su ruptura con Rosas. El cambio de Urquiza se debió al perjuicio que la política del Restaurador - histórico representante de los intereses de los ganaderos porteños y bonaerenses- significaba para la economía de las provincias del Litoral, entre ellas, las más importantes eran el puerto único (el porteño) que impedía a las demás provincias comerciar libremente con el mundo y el impedimento a la libre navegación de los ríos con fines comerciales. Además, Rosas dilataba la convocatoria a un congreso general constituyente que debía organizar el país, que era una aspiración institucional y política de todos los pueblos de la Confederación, que estaba pendiente desde la declaración de la Independencia Nacional.
El levantamiento de Urquiza, fue acompañado por Corrientes gobernada por Valentín Virasoro. Desde el exterior, contó con importantes apoyos, la ayuda militar de Brasil, cuyos intereses convergían parcialmente , y del Uruguay gobernado por el coloradismo, que estaba sitiada por Buenos Aires.
Además, los argentinos exiliados opositores a Rosas que se habían refugiado en su mayoría en Uruguay, se sumaron entusiastamente a la iniciativa.
El ejército de Urquiza, que se llamó Ejército Grande, inició las operaciones en diciembre de 1851. Contaba en sus filas con importantes futuros hombres públicos de la historia argentina. Su boletinero era el teniente coronel Domingo Faustino Sarmiento que relató las peripecias de la armada libertadora en un gran libro “Campaña del Ejército Grande”. Éste comenzó por invadir la Provincia de Santa Fe, ocupándola sin encontrar resistencia, ya que el gobernador Pascual Echague retrocedió hasta Buenos Aires para unirse a Rosas.
El choque de los dos ejércitos se produjo el 3 de febrero de 1852 a la altura de El Palomar de Caseros (de allí el nombre de la histórica batalla). Rosas contaba con 22 mil hombres y 60 piezas de artillería; Urquiza con 24 mil soldados y 50 piezas de artillería . El Ejército Grande arrolló al porteño luego de entablar un furioso duelo de artillería. Poco antes de terminar la batalla y cuando se descontaba la derrota, Rosas se alejó con un pequeño contingente. Fue perseguido y casi lo atrapan, pero logró a duras penas escapar, allí Rosas redactó su renuncia, haciéndolo sobre una de sus rodillas. Sin solución de continuidad pidió asilo a Inglaterra, presentándose ante el embajador de ese país en Buenos Aires y esa misma noche fue conducido, junto a sus hijos Juan y Manuelita, a una fragata que lo trasladaría directamente a Gran Bretaña.
El 20 de Febrero, Justo José de Urquiza hizo su entrada triunfal en Buenos Aires. Poco antes había disuelto la legislatura rosista y nombrado Gobernador Provisional de la Provincia a Vicente López y Planes, una figura patriarcal ligada a los orígenes de la Patria.
Posteriormente impulsó la firma de un convenio de las provincias y Buenos Aires, que se llamó Protocolo de Palermo, por el cual se hizo cargo de las Relaciones Exteriores y de los asuntos generales del país, con vistas a concretar la organización del territorio, en base a la sanción de una constitución Nacional. La Argentina comenzaba así el camino de su definitiva organización constitucional, que aún llevaría algunos años más.